2021慢性低射出分率心臟衰竭的治療 Management of Chronic Heart failure with Reduced Ejection Fraction of ESC Guideline in 2021

2021慢性低射出分率心臟衰竭的治療  Management of Chronic Heart failure with Reduced Ejection Fraction of ESC Guideline in 2021

l   診斷：症狀±徵象及LVEF ≤ 40%，LVEF大多由心臟超音波取得，若無法，可用CMR或核醫檢查

l   藥物治療之目標

n   HFrEF治療之基石!!!

n   應於device therapy使用前使用，同時並用非藥物治療

n   目標一：降低死亡率

n   目標二：避免再次住院

n   目標三：改善臨床狀態、生活品質

l   藥物治療之基本原則

n   用ACE-I (angiotensin-converting enzyme inhibitor)、ARNI (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)、beta-blocker、MRA (mineralocorticoid receptor antagonist)來調控RAAS及交感神經系統已經被證實增加生存率、降低住院率、減少症狀

n   ACE-I/ARNI、beta-blocker、MRA為HFrEF治療之基石

n   雖然指引還是建議將ACE-I當作一線治療，但ARNI也可以考慮當作一線治療，或ACE-I效果不佳時，替代之

n   若病人無法忍受ACE-I及ARNI，使用ARB(angiotensin-receptor blocker)替代

n   不論是否有糖尿病，建議將SGLT-2 inhibitor (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, 包含dapagliflozin and empagliflozin)加到已使用ACE-I/ARNI/beta-blocker/MRA之所有病人，不論是否有糖尿病(DM)，以降低心血管死亡之風險並降低HF之惡化

l   藥物治療

n   ACE-I

u   建議給HFrEF之病人以降低住院率及死亡率 (IA)

*** 可改善症狀

n   ARNI (sacubitril/valsartan) \val-ˈsär-ˌtan\

u   建議用給HFrEF之病人以替代ACE-I並降低住院率及死亡率 (IB)

*** PARADIGM-HF trial顯示在可行走之HFrEF病人，sacubitril/valsartan優於enalapril，可改善症狀、生活品質、減少DM病人需要之insulin量、減緩eGFR下降、降低高血鉀發生率，但低血壓sacubitril/valsartan多於enalapril

*** 可行走之HFrEF病人，已有三本柱治療卻依然有症狀，可用ARNI替代ACE-I

n   beta-blocker

u   建議給HFrEF之穩定病人以降低住院率及死亡率 (IA)

*** 可改善症狀

*** 使用於穩定、euvolemic之病人

*** 建議一旦診斷有症狀的HFrEF，馬上加上ACE-I和beta-blocker，There is no evidence

favouring the initiation of a beta-blocker before an ACE-I and vice versa.

*** vice versa [ˌvaɪsə ˈvɝsə, ˌvaɪs] adv. 反之亦然

n   MRA

u   建議給HFrEF之病人以降低住院率及死亡率 (IA)

*** 包含spironolactone or eplerenone，可改善症狀

*** eplerenone有較專一的aldosterone blockade，較少造成gynecomastia [ˌgaɪnɪkoˈmæstiə]

*** [ˌspaɪrənoˈlækton, spaɪˌro-, spaɪˌrɑnə-]

n   SGLT-2 inhibitor (dapagliflozin or empagliflozin)

u   建議給HFrEF之病人以降低住院率及死亡率 (IA)

*** 可能有降低congestion的功能並減少diuretic使用量

*** DAPA-HF trial研究dapagliflozin在可行走之HFrEF之病人，結果顯示不論HbA1c多少皆能有效降低病人病情惡化、死亡率、減輕症狀、提升生活品質

*** EMPEROR-Reduced trial研究empagliflozin，結果顯示降低病人心血管相關死亡率、住院率、減緩eGFR下降、改善生活品質

*** combined SGLT-1 & 2 inhibitor (sotagliflozin)顯示在DM病人可降低心血管相關死亡率、住院率

n   loop diuretics

u   建議HFrEF之病人有congestion之症狀或徵象時，用以減輕症狀、降低住院率 (IC)

*** 若單用loop diuretics效果不佳，可併用thiazide diuretics以產生synergism，但始永時要特別注意，因為ARNI、MRAs、SGLT2 inhibitors都有利尿的效果

*** 訓練病人使其可以自己調控劑量並時時監控congestion的症狀及徵象、體重

n   ARB

u   若無法忍受ACE-I、ARNI，建議用ARB取代之，同時併用beta-blocker和MRA (IB)

*** 因其副作用，現在僅被建議無法忍受ACE-I、ARNI時取代之

*** ARB並未有研究顯示能降低死亡率

*** Val-HeFT trial顯示valsartan降低住院率

*** CHARM-Alternative study顯示candesartan降低住院率

n   I_f -channel inhibitor  ivabradine  /ɪˈvæbrədiːn/

u   在LVEF ≤ 35%、有症狀、SR、resting heart rate ≥ 70 b.p.m.並且已使用beta-blocker (已達最大可容忍劑量)、ACE-I/ARNI、MRA的病人，應考慮ivabradine來降低住院及心血關相關死亡率 (IIa B)

u   在LVEF ≤ 35%、有症狀、SR、resting heart rate ≥ 70 b.p.m.並且已服用ACE-I/ARNI、MRA的病人，但無法服用beta-blocker，應考慮ivabradine來降低住院及心血關相關死亡率 (IIa C)

*** 抑制sinus node的I_f  channel來減慢心跳，因此只對SR的病人有效

n   soluble guanylate cyclase receptor stimulator

u   在NYHA class II-IV的病人使用beta-blocker、ACE-I/ARNI、MRA後，HF依然惡化，可考慮加上vericiguat來降低住院及心血關相關死亡率 (IIb B)

*** VICTORIA study研究近期ADHF的病人，發現能降低住院率

n   hydralazine and isosorbide dinitrate [haɪˈdræləˌzin] \ˌī-sō-ˈsȯr-ˌbīd\

u   在LVEF ≤ 35%或LVEF ≤ 45%併dilated LV、NYHA class III-IV以上兩種且自我認同的黑人(self-identified black patients)，在已使用beta-blocker、ACE-I/ARNI、MRA後，應考慮hydralazine和isosorbide dinitrate來降低住院及心血關相關死亡率 (IIa B)

u   在有症狀的HFrEF病人且其無法承受或不可使用ACE-I、ARB、ARNI，可考慮hydralazine和isosorbide dinitrate來降低住院及心血關相關死亡率 (IIb B)

*** 沒有證據指出特定比例比較好

*** 證據無法轉移到其他種族、民族

n   digoxin [dɪdʒˈɑksɪn]

u   在有症狀、SR的HFrEF病人且已使用beta-blocker、ACE-I/ARNI、MRA可考慮使用來降低住院率 (IIb B)

*** HFrEF併AF w/ RVR的有症狀病人，digoxin或許可以用來治療

*** therapeutic window窄，於女性、老人、虛弱、低血鉀、營養不良的病人身上要謹慎使用，目標為serum digoxin concentration <1.2 ng/mL

*** 腎臟較不好的病人依然可以考慮使用digoxin

n   cardiac myosin activator (omecamtiv mecarbil)

*** GALACTIC-HF study發現能減少第一次HF event，目前並沒有被允許使用在HF的病人身上

l   cardiac rhythm相關治療

n   植入式心律去顫器implantable cardioverter defibrillator (ICD)

輕微症狀的心臟衰竭病人很多時候會猝死，可能原因為電子訊號混亂造成ventricular arrhythmias、bradycardia或asystole，雖然藥物治療能減少猝死發生，但無法處理急性心律不整事件，ICD能治療致命的心律不整並預防bradycardia。

u   對於從血液動力學不穩定的ventricular arrhythmias恢復之病人，在沒有可逆原因、預期能存活 >1年、有良好得功能，除非此ventricular arrhythmias是在MI後48小時內發生，不然建議ICD置放以降低猝死及整體死亡率 (IA)

*** 以上為次級預防secondary prevention

 

u   對於具有症狀HF (NYHA class II-III)、病因為缺血性(除非前40天有MI)、良好的藥物治療≥3個月後依然保持LVEF ≤ 35%、預期能存活>1年、有良好得功能的病人，建議置放ICD置放以降低猝死及整體死亡率 (IA)

u   對於具有症狀HF (NYHA class II-III)、病因為非缺血性、良好的藥物治療≥3個月後依然保持LVEF ≤ 35%、預期能存活>1年、有良好得功能的病人，應考慮ICD置放 (IIa A)

u   在接受ICD發電機置換前，因治療目標、病人需求、臨床狀態可能已改變，應該由老練的心臟專科醫師謹慎評估 (IIa B)

u   對於短時間內有心因性猝死風險的HF病人或當作植入式裝置前的暫時措施，可考慮攜帶式ICD短暫使用 (IIb B)

u   在MI 40天內不建議ICD植入，因對預後無好處 (IIIA)

u   對於具有嚴重症狀HF (NYHA class IV)、難以用藥物治療的病人，除非此病人適合CRT (cardiac resynchronization therapy)、VAD (ventricular assist device)、心臟移植，不建議ICD治療 (IIIC)

*** 以上六項為初級預防primary prevention

*** dronedarone, class I antiarrhythmic agents (disopyramide, encainide, flecainide)研究發現會增加死亡率，因此不應該用以預防心律不整

*** DANISH trial指出nonischaemic cardiomyopathy (NICM)的病人猝死機率低，使用除顫裝置能稍微降低猝死人數，但對於降低死亡率並無達顯著意義，subgroup分析顯示對於≤ 70歲的病人有好處

*** NICM的組成具有異質性，病因為laminopathies, sarcoidosis有較高的猝死機率，值得考慮ICD

*** ischemic heart disease (IHD)的猝死風險較NICM高，除顫裝置對IHD的病人相對好處與對NICM差不多，但絕對好處多很多

*** 於LVEF > 35%的病人身上使用ICD的效果未知

*** 以初級預防而言，defibrillators會將pacing設定為最小限度 (e.g. ventricular demand pacing VVI at 40/min)和tachycardia 治療區 >200/min；次級預防的設定因人而異

*** subcutaneous ICDs (S-ICDs) 和conventional transvenous ICDs一樣有效，對於病人難以從靜脈介入或有感染時，S-ICDs是一個選項，注意S-ICDs無法治療bradyarrhythmia (除了post-shock pacing)、無法提供anti-tachycardia pacing或CRT

n   心臟再同步化治療cardiac resynchronization therapy (CRT)

u   對於具有症狀HF、SR w/ a QRS duration ≥ 150 ms、LBBB QRS波形、良好的藥物治療後依然保持LVEF ≤ 35%的病人，建議進行CRT以改善症狀、降低併發症及死亡率 (IA)

u   對於具有症狀HF、SR w/ a QRS duration ≥ 150 ms、非LBBB QRS波形、良好的藥物治療後依然保持LVEF ≤ 35%的病人，應考慮進行CRT以改善症狀、降低併發症及死亡率 (IIa B)

u   對於具有症狀HF、SR w/ a QRS duration 130-149 ms、LBBB QRS波形、良好的藥物治療後依然保持LVEF ≤ 35%的病人，應考慮進行CRT以改善症狀、降低併發症及死亡率 (IIa B)

u   對於具有症狀HF、SR w/ a QRS duration 130-149 ms、非LBBB QRS波形、良好的藥物治療後依然保持LVEF ≤ 35%的病人，可考慮進行CRT以改善症狀、降低併發症及死亡率 (IIb B)

u   對於HFrEF(不論NYHA、QRS寬)、具有high degree AV block的ventricular pacing指引症的病人，建議進行CRT而非RV pacing以降低併發症及死亡率，此論述包含AF (IA)

u   對於QRS duration <130 ms、因high degree AV block不具有pacing的指引症，不建議進行CRT (IIIA)

u   對於LVEF ≤ 35%、接受conventional pacemaker或ICD治療、良好的藥物治療後HF依然惡化或是有顯著比例的RV pacing，應考慮升級成CRT (IIa B)

*** CRT可以反轉remodelling並為CRT的重要機轉，以這點而言，女性改善較男性高，因女性心臟較小；病因為缺血性的LV功能改善較少，因有心肌疤痕組織

*** 對於準備接受ICD治療、SR、LBBB的病人，在QRS duration 130-149 ms 要考慮CRT-D、QRS duration ≥ 150 ms 建議用CRT-D

*** DANISH study的subgroup分析顯示在NICM病人身上CRT-D比CRT-P好，但唯一比較兩者的RCT顯示並無差異

*** 觀察性研究指出biventricular capture < 98%時，持有CRT的病人預後會變差，RCT並未確認此發現

*** apical rocking和septal flash是新的dyssynchrony徵象，但依然在研究中

*** CRT置放後要降低或停用diuretics

l   藥物使用相關注意事項

n   ACE-I

u   參考劑量

	起始劑量	最高劑量
Captopril  [ˈkæptəˌprɪl]	6.25 mg t.i.d.	50 mg t.i.d.
Enalapril  /e-ˈna-lə-ˌpril /	2.5 mg b.i.d.	10-20 mg b.i.d.
Lisinopril  /laɪˈsɪnəprɪl/	2.5-5 mg o.d. (qd)	20-35 mg o.d. (qd)
Ramipril	2.5 mg b.i.d.	5 mg b.i.d.
Trandolapril	0.5 mg o.d. (qd)	4 mg o.d. (qd)

 

u   禁忌症：angioedema病史、雙側腎動脈阻塞、懷孕、過敏

u   須注意：高血鉀、腎功能不佳(creatinine > 2.5 mg/dL或eGFR <30 mL/min/1.73 m²)、低血壓、NSAID、TMP-SMX

*** 避免使用NSAID!!!!!!!!!!

u   如何使用

n   使用前、開始後2週、使用之最終劑量後2週應檢測electrolytes和腎功能

n   從起始劑量開始給予

n   若非住院及密集監控，2週以上劑量才能加倍給予

u   藥物相關問題

n   頭暈/lightheadedness常見且會隨時間改善(數週到數月)

n   咳嗽需確認是否為HF惡化，如果是ACE-I-induced cough不一定需要治療及停用藥物，若病人無法忍受，可改用ARB

n   BUN/creatinine/potassium若稍微上升且無症狀，不須處理，creatinine上升< 50%、< 3 mg/dL、potassium ≤ 5.5 mmol/L皆可接受；若上升超標，停用腎毒性藥物(例如NSAID)、補/留鉀藥品、若無明顯congestion則降低diuretic劑量、將ACE-I減半量使用；creatinine上升> 100%、> 3.5 mg/dL、potassium > 5.5mmol/L停藥

 

n   ARNI (sacubitril/valsartan)

u   參考劑量

	起始劑量	最高劑量
Sac/Val	49/51 mg b.i.d. 24/26 mg b.i.d. (ACE-I/ARB naive pts w/ SBP 100-110 mmHg & eGFR 30-60 mL/min/1.73 m2)	97/103 mg b.i.d.

 

u   禁忌症：angioedema病史、雙側腎動脈阻塞、懷孕、eGFR <30 mL/min/1.73 m²、過敏、收縮壓< 90 mmHg

u   須注意：高血鉀、NSAID、TMP-SMX

*** 避免使用NSAID!!!!!!!!!!

u   如何使用

n   停用ACE-I 36 hr後加入

n   使用前、開始後1-2週、使用之最終劑量後1-2週應檢測electrolytes和腎功能，之後4個月追蹤一次

n   從起始劑量開始給予

n   若非住院及密集監控，2週以上劑量才能加倍給予

n   考慮降低diuretic劑量

u   藥物相關問題

n   無症狀低血壓不一定需要改變治療

n   有症狀之低血壓：頭暈/lightheadedness常見且會隨時間改善(數週到數月)；停用其他vasodilator；若無congestion則降低diuretic劑量

n   咳嗽需確認是否為HF惡化或其他肺部疾病，如果是ARNI-induced cough不一定需要治療及停用藥物，若病人無法忍受，可改用ARB

n   eGFR下降量 <30 mL/min/1.73 m²可接受

n   potassium ≤ 5.5 mmol/L可接受

n   BUN/creatinine/potassium大幅度上升，停用腎毒性藥物、補鉀留鉀藥品、無congestion則減少diuretic劑量，若無改善，半量給予並於1-2週後追蹤指數

n   potassium > 5.5 mmol/L或eGFR <30 mL/min/1.73 m²則停藥

 

n   beta-blocker

u   參考劑量

	起始劑量	目標劑量
Bisoprolol  \bi-sō-ˈprō-ˌlȯl\	1.25 mg o.d. (qd)	10 mg o.d. (qd)
Carvedilol  \ˈkär-və-ˌdil-ˌȯl\	3.125 mg b.i.d.	25 mg b.i.d. 體重>85 kg則50 mg b.i.d.
Metoprolol succinate (CR/XL) \ me-ˈtō-prə-ˌlȯl, -ˌlōl\	12.5-25 mg o.d. (qd)	200 mg o.d. (qd)
Nebivolol	1.25 mg o.d. (qd)	10 mg o.d. (qd)

u   禁忌症：second- or third-degree AV block、嚴重肢端缺血、氣喘(相對禁忌症，可選用cardio-selective beta-blockers)、過敏

u   須注意：目前或4週內的AHF、heart block、心跳< 50 bpm、verapamil和diltiazem (不建議併用並且應該停藥)

u   如何使用

l   從起始劑量開始給予

l   若非住院及密集監控，2週以上劑量才能加倍給予

l   監控心跳、血壓、congestion、體重

u   藥物相關問題

l   若congestion加重，加倍diuretic併減半beta-blocker

l   虛弱或bradycardia，減半使用，並安排心電圖檢查

l   若嚴重惡化，減半或停止使用

l   無症狀低血壓不需要做處置

l   若頭暈或confusion併發低血壓，考慮調整或停用其他vasodilator和calcium-channel blocker

 

n   MRA

u   參考劑量

	起始劑量	目標劑量
Eplerenone	25 mg o.d. (qd)	50 mg o.d. (qd)
Spironolactone	25 mg o.d. (qd)	50 mg o.d. (qd)

u   禁忌症：過敏

u   須注意：高血鉀、腎功能不佳(creatinine > 2.5 mg/dL或eGFR < 30 mL/min/1.73 m²)、含鉀藥物、ACE-I/ARB、NSAID、TMP-SMX、強CYP3A4 inhibitors(例如ketoconazole, itraconazole，使用eplerenone時要注意)

u   如何使用

l   使用前、開始後或增加劑量後1、4、8、12週、6、9、12個月應檢測electrolytes和腎功能，特別是血鉀，後續每4個月追蹤一次

l   從起始劑量開始給予

l   若非住院及密集監控，4-8週以上劑量才能加倍給予

u   藥物相關問題

l   最大的問題是高血鉀!!!!HF病人希望血鉀正常值內但偏高，特別是服用digoxin的病人

l   避免使用其他留鉀藥物(例如amiloride和triamterene)及腎毒性藥物(例如NSAID)

l   不建議同時使用ACE-I、ARB、MRA此三種藥品

l   不少低鈉食品含高鉀

l   potassium > 5.5 mmol/L、creatinine上升> 2.5 mg/dL或eGFR <30 mL/min/1.73 m²減半劑量並密集監控相關數值；potassium > 6 mmol/L、creatinine上升> 3.5 mg/dL或eGFR <20 mL/min/1.73 m²停用

 

n   SGLT-2 inhibitor (dapagliflozin or empagliflozin)

u   參考劑量

	起始劑量	目標劑量
Dapagliflozin /ˌdæpəɡlɪˈfloʊzɪn/	10 mg o.d. (qd)	10 mg o.d. (qd)
Empagliflozin	10 mg o.d. (qd)	10 mg o.d. (qd)

u   禁忌症：懷孕、哺乳、eGFR < 20 mL/min/1.73 m²、有症狀之低血壓、收縮壓 < 95 mmHg

u   須注意：type I DM雖然禁忌症，但可能導致ketoacidosis；glycosuria可能增加fungal genito-urinary infections；注意與其他OHA或insulin併用；注意與其他利尿劑並用可能導致AKI

u   如何使用

l   使用前檢測腎臟功能

l   規律監測glycosuria

l   監控fluid status

u   藥物相關問題

l   若出現低血糖，應調整相關藥物

l   SGLT2 inhibitor可能加強diuretic效果，尤其並用ARNI時

n   loop diuretics

u   參考劑量

	起始劑量	一般劑量
Furosemide  [fjʊˈrosəˌmaɪd]	20-40 mg	40-240 mg
Bumetanide  \byü-ˈmet-ə-ˌnīd\	0.5-1 mg	1-5 mg
Torasemide	5-10 mg	10-20 mg
Bendroflumethiazide	2.5 mg	2.5-10 mg
Hydrochlorothiazide  [ˌhaɪdrəˌklɔrəˈθaɪəˌzaɪd, -ˈklor-]	25 mg	12.5-100 mg
Metolazone	2.5 mg	2.5-10 mg 可weekly, daily, prn

u   禁忌症：無congestion、過敏

u   須注意：低血鉀、creatinine > 2.5 mg/dL、eGFR <30 mL/min/1.73 m²、低血壓、NSAID

u   如何使用

l   確認腎臟功能、離子

l   從低劑量開始給予，目標為體重下降0.75-1 kg/day，最後使病人保持在euvolemic及dry weight

l   根據病人fluid status調整劑量，也可以指導他們自行調整

l   開始使用或調整劑量後1-2週抽血追蹤

u   藥物相關問題

l   低血壓若無合併congestion可減少劑量

l   低血鉀/滴血鎂：增加ACE-I/ARB劑量、新增MRA、補鉀或鎂藥品

l   低血鈉(<135 mmol/L)：若volume depletion，停用thiazide並減低loop diuretics劑量；若volume overload，限水、增加loop diuretics劑量、考慮AVP antagonist (例如tolvaptan)、i.v. inotropic support、考慮ultrafiltration

l   高尿酸/痛風：考慮allopurinol來預防、避免NSAID、急性發作用colchicine治療

l   治療效果不佳：確認水/鹽限制的遵從性、增加劑量、將furosemide換成bumetanide或torasemide、增加MRA劑量、合併使用loop diuretics和thiazide、furosemide b.i.d.給予、考慮短期使用i.v.、ultrafiltration

l   腎臟功能惡化：停用腎毒性藥物、暫時停用MRA、停用thiazide、考慮降低ACE-I/ARB劑量、考慮hemofiltration/dialysis

n   I_f -channel inhibitor (ivabradine)

u   參考劑量

	起始劑量	目標劑量
Ivabradine  /ɪˈvæbrədiːn/	5 mg b.i.d.	7.5 mg b.i.d.

u   禁忌症：AF、不穩定心血管疾病(ACS、stroke/TIA、嚴重低血壓)、嚴重肝腎功能異常、懷孕、哺乳、過敏

u   須注意：NYHA IV HF、4週內的ADHF、休息時HR < 50 b.p.m.、中等肝功能異常、慢性視網膜異常(包含retinitis pigmentosa)、注意bradycardia導致的long QT (併用verapamil, diltiazem, digoxin, amiodarone)、注意strong CYP3A4 inhibitors (包含抗黴菌藥物如ketoconazole, itraconazole、Macrolide antibiotics如clarithromycin, erythromycin、HIV protease inhibitors如nelfinavir, ritonavir)

*** verapamil, diltiazem在HFrEF應該停用!!!

u   如何使用

l   從起始劑量給予

l   每日劑量2.5-7.5 mg b.i.d.，調整劑量應間隔2週以上

l   監控心跳、血壓

u   藥物相關問題

l   Bradycardia w/ symptoms或持續HR < 50 b.p.m.，必須注意是否有其他降心跳藥物及會和ivabradine交互作用的藥物，並安排ECG檢查排除其他病因，檢查是否有其原因導致(例如甲狀腺異常)

l   出現persist AF應停藥

l   視覺現象在前幾個月內就應該消失，不應該與嚴重的視網膜功能異常有關，若造成病人嚴重不適，可以停藥

l   出現lactose or galactose intolerance (此藥物錠劑的成分之一)可停藥

 

 

l   ICD和CRT的不同

n   The ICD is a device capable of detecting and terminating ventricular tachyarrhythmias. A single-chamber ICD has a single defibrillator lead implanted in the right ventricle, while a dual-chamber ICD has a right atrial pacing lead and a right ventricular defibrillator lead. A biventricular ICD, also known as a CRT-defibrillator, has a right ventricular defibrillator lead and a left ventricular pacing lead placed via the coronary sinus.

參考Chia, P. L., & Foo, D. (2016). Overview of implantable cardioverter defibrillator and cardiac resynchronisation therapy in heart failure management. Singapore medical journal, 57(7), 354.

 

l   o.d. = omne in die (once daily)、b.i.d. = bis in die (twice daily)、t.i.d. = ter in die (three times a day)

 

以上內容參考自2021 ECS guidelines for the dx & Rx of acute & chronic HF